家族性腺瘤性息肉病诊疗进展

南京市中医院 肛肠科  金黑鹰  吴崑岚

1、概述

家族性息肉病又称家族性腺瘤性息肉病（Familiar Adenomatius Polyposis FAP），为一种较为少见的遗传性疾病， 8000~10000个新生儿中可能有一例遗传，该疾病的特征是结肠中有成百上千枚息肉，本院有一例患者大肠中息肉达7500枚。本病尽管为一种常染色体显性遗传性疾病，但是仍有20%的患者无家族史，这些病例一般认为由于基因的自发性突变引起。本病在18世纪和19世纪即有大量的病例报道，但是Crisp是公认的第一个详细报道该综合征的人，20世纪初Handfort和他的同事在St.Mark医院成立了登记中心，使FAP 的登记和研究工作进入一个崭新的阶段。Bussy等在1974年报道了第一个大宗的FAP家族，他共总结了300个St.Mark登记中心登记的FAP 家系，他强调应将FAP和普通的息肉分开，因为普通的息肉很少超过100枚，而FAP的息肉可以超过几千枚,他总结的未经处理的FAP的自然过程为：25岁出现息肉、33岁出现症状、39岁诊断为结肠癌、42岁死于肠癌。1951年，Gardner和Richard等发现在FAP家族中，有一部分患者除有结肠息肉外，还具有肠外的表现如骨瘤、上皮样囊肿、硬纤维瘤等肠外表现，他们认为是一种FAP的变异形式，称之为Gardner综合征。1959年，Turcot等人报道了合并神经系统肿瘤的FAP，现在认为是一种家族性结肠息肉病的特殊类型，该病在遗传上有隔代遗传的现象，类似于隐性遗传，称之为Turcot综合征。另外，还有一种具有家族性的结肠息肉，其结肠息肉少于100枚，通常在结肠内有20~30枚息肉，称为息肉稀疏型家族性腺瘤性结肠息肉病（Attenuated familial adenomatous polyposis AFAP），又称遗传性扁平腺瘤综合征（hereditary flat adenoma syndrome ，HFAS）。在20世纪90年代之前，FAP 常包括上述几种综合征，由于对FAP的分子遗传学的进一步理解，发现它们为FAP的变异形式，与FAP有联系，也有区别[1][4]。

研究表明，FAP是一种单基因的遗传病，其遗传的特征符合孟德尔单基因显性遗传的规律，在APC 基因突变阳性的家族中，有50%的子代可能携带该突变的基因。对于没有经过处理的FAP患者，其息肉恶变率为100%，FAP约占大肠癌的1%左右。

2、 FAP发病的遗传学基础

  尽管对于FAP的认识有近200年的历史，但是直到最近对于其遗传学的背景才有所明了。在20世纪80年代，已经认识到结直肠癌的发病和染色体5q21有关，在1988年就认为结肠癌的发病和多种基因的突变有关，即所谓的结直肠癌的多基因多阶段突变学说。首先， 5q染色体上的APC和MCC基因发生突变或缺失，正常的细胞发生过度增殖，当DNA的甲基化低下时，过度增殖的上皮细胞发展成为早期腺瘤，如果有12p的k-ras基因发生突变时，发展成为中期腺瘤，同样18q的DCC基因突变则进展为晚期腺瘤，晚期腺瘤中，如果再出现p53基因的突变，则腺瘤发展为癌。这个途径为目前公认的大肠癌发生的途径之一，在所有的大肠癌中，约有80%的腺癌有大肠腺瘤发展而来。

  1991年，Nishisho等[5]研究了5q21基因在FAP 发生中的作用，他首先克隆了5q21的6个连续的DNA片段，约为5.5 Mb，然后再进行亚克隆，然后检测他们在腺瘤和正常粘膜的表达差异，筛选出APC基因为FAP的致病基因。现在研究表明，APC基因为位于人类染色体5q21 ，能编码2843个氨基酸、分子量为300kDa的蛋白，在APC多肽的中间有一个β-catenin的结合位点，而β-catenin参与了细胞骨架与上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）的结合。当APC蛋白β-catenin 作用后，就阻止了β-catenin与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）的相互作用，而防止上皮细胞过度增殖，当APC基因发生突变而使APC蛋白出现截短或功能缺失，β-catenin能与T细胞因子/淋巴增强因子（Tcf/Lef）自由结合，在靶细胞中形成DNA转录复合物，刺激靶细胞的过度增殖，这种过度增殖是癌变的起始过程。因此APC是正常细胞向过度增殖细胞过度的“看门基因”，为一种抑癌基因，当其发生突变后，细胞增殖过度，可导致肿瘤的发生。而且在APC基因“敲除（Knock out）”的大鼠中，也筛选出接近FAP的模型，进一步证实了APC基因为FAP的致病基因。

APC基因的突变分为体细胞突变和种系突变，体细胞突变为常见的大肠癌的发生中的一个环节，而只有种系突变才导致FAP，当子代接受了父辈遗传的携带了该突变的APC基因，在体细胞中以杂合的形式存在，当杂合子发生杂合性缺失后（LOH），子代即开始发病。该基因的遗传为显性的单基因遗传，在子代中有50%的患者发病，而携带者的外显率几乎为100%。近年来研究发现，FAP除具有结肠息肉的表型外，还有其他的肠外表型，Houlston等[6]研究认为，APC基因突变的位置可能与FAP的表现型有一定的关系，但是目前尚无确定的结论。

3、 临床特征

主要表现为肠道息肉生长后才出现胃肠道症状，故患者一般在15-25岁左右才出现症状。常见的症状是腹部隐痛、腹泻、粘液血便或少量血便、偶有大量便血，便血多为间歇性，肛门部下坠感，常误诊为内痔或慢性结肠炎。息肉逐渐增大，增多，上述症状加重。个别患者由于息肉较大，出现肠套叠时，患者出现腹痛，腹胀，恶心、呕吐等肠梗阻症状，有的肠套叠可自行复位，症状可以缓解，但套叠可反复出现。患者由于长期腹泻，粘液血便，故可出现贫血、乏力、低蛋白血症等。如息肉癌变，患者大便次数增多，腹痛、血便或粘液血便等可进一步加重并出现消瘦等。

在FAP患者中，上消化道的息肉也可见到，约50%的患者具有胃息肉，部分患者有十二指肠的息肉，而在十二指肠远端的息肉非常少见。

结肠气钡双重造影和上消化道钡餐检查  结肠肠管充盈后可见无数密集的小充盈缺损，边缘似花瓣状。钡排空后可见杂乱的蜂窝状改变。正常粘膜皱襞消失，肠管僵直，但肠腔多无狭窄。在胃及十二指肠有时也可见到充盈缺损。对于FAP的患者，进行上消化到钡餐检查应作为常规，以发现上消化道的息肉而进行处理。

纤维内镜检查  纤维内镜是诊断FAP的较好方法，不但可以明确息肉的大小，分布及形态，而且还可以活检明确息肉的性质，内镜下见大肠息肉多如黄豆大小，即≤0.5cm。半球型或广基底，息肉密集分布的肠段难以看到正常粘膜，在小息肉之间常可看到散在的＞1.0cm的短蒂或宽基底蒂息肉存在，呈分叶状或绒毛状，常有充血、水肿、糜烂、出血。小息肉多无充血、水肿。息肉的分布以直肠最多，其次是乙状结肠和降结肠、横结肠等。部分患者接近结肠近端的息肉有减少趋势，息肉多不累及小肠。家族性结肠息肉病患者中，多数患者的大肠息肉是属密集生长型，息肉多在300～700枚，最多可达数千枚。FAP患者胃和十二指肠的息肉常为散在生长，很少有象结肠息肉一样成片状存在。

眼底检查[2][3] ： 有80-95%以上的FAP患者可见先天性视网膜色素上皮肥大（congenital hypertrophy of retinal pigment epithelium ，CHRPE），双侧眼底均可见，即在视网膜上可见一种椭圆形扁平的有边界的色素变化的病灶，周边多为透亮光环，一般均在4只以上，它是FAP的特异表现，CHRPE表现和其他的FAP的肠外表现没有任何关系，在患者一出生即有该表现，而且会长期存在，因此在FAP的家族中，可通过眼底的检查来确定是否为携带者。

病理  大肠腺瘤性息肉分布密集，尤以直肠及左半结肠的息肉较多，越接近盲肠息肉有减少的趋势。息肉直径在0.3-0.5cm大小，部分息肉>0.5cm，极少数息肉>1.0cm。大息肉多有糜烂、出血、如有溃疡形成，几乎100%癌变。组织学检查：属腺瘤性息肉，多数为管状腺瘤，少数为管状绒毛状或绒毛状腺瘤，但少数病例在腺瘤性息肉之间可能夹杂有增生性息肉。

4、诊断和鉴别诊断

1. FAP的诊断

FAP的诊断并不困难。有家族史，青年期即可发病，有腹部隐痛、腹泻、粘液血便等结肠息肉的症状、有先天性视网膜色素上皮增生，结肠镜下结肠内有数百枚息肉，病理检查为腺瘤性息肉为主，即可诊断本病；对于没有家族史，但是有上述典型表现的患者，也可诊断FAP，但是对于这样的家族，一定要详细追问家族史，另外，可在知情同意的情况下，进行APC基因突变检测，一旦确诊为本病，应对其家族中的相关成员进行肠镜随访。

2.鉴别诊断

(1)Gardner综合征[7]：Gardner综合征具有上述FAP的所有临床、病理和分子遗传学的特征，为APC基因种系突变导致的常染色体显性遗传性疾病，其APC基因突变的特点与FAP 无明显差异。Gardner综合征区别与FAP有如下几个特征： a、上颌骨和颅骨骨瘤或骨疣，本结肠外表现为Gardner综合征的特征表现；b、表皮样囊肿，在Gardner综合征较为常见，常在青春期后发病，因此当表皮样囊肿出现时，应进行结直肠检查；c、硬纤维瘤，常发生于腹壁、肠系膜和腹膜后， 3.5-5.7% Gardner综合征患者可发现此病变，虽然良性病变，但它有向周围侵润的倾向；d、牙齿异常，包括过剩齿、隐齿、缺齿、齿囊肿和上颌骨异常等；e、甲状腺和壶腹周围癌；f其他肠外表现如胰腺炎、小肠类癌、肾上腺癌等。

(2)息肉稀疏型家族性腺瘤性结肠息肉病（Attenuated familial adenomatous polyposis AFAP），又称遗传性扁平腺瘤综合征（hereditary flat adenoma syndrome ，HFAS）：目前多数学者认为AFAP为FAP的特殊表现型。该综合征的特点是：a、息肉发生较晚，息肉病的诊断平均年龄为44岁，癌变的年龄为56岁；b、息肉脾区以近多见，息肉少于100枚，息肉常呈扁平型；c、可有肠外表现，但是先天性视网膜色素上皮增生表现少见；（4）、也为APC基因突变常染色体显性遗传病，但发现突变多位于APC基因的3`端。对于AFAP患者，行结肠镜摘除大肠息肉，可以降低大肠癌的发生率或延迟大肠癌的发生。

(3)Turcot综合征[9]：该综合征指息肉病合并中枢神经系统肿瘤，Turcot综合征遗传有隔代遗传的特征，具有常染色体隐性遗传病的特征，最近研究表明其发病与APC基因的突变无关，除此之外，还有以下临床特征区别于FAP：a、息肉数目常为20-100枚；b、超过3cm的息肉多见；c、息肉发生癌变早，70-80%的患者在20-30岁发生癌变。

(4)黑斑息肉病又称Peutz-Jeghers综合征：该病特征为胃肠道多发性错构瘤性息肉，皮肤粘膜的黑斑，在PJ综合征家族中，结肠癌和其他的肠外肿瘤多发，但是其恶变为18-20%，是一种少见的常染色体显性遗传病。难以确诊时可进行19号染色体STK11基因的突变来鉴别。

(5)遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer，HNPCC）[10]，该综合征为错配修复基因突变导致的常染色体显性遗传病，约占大肠癌的5-15%，HNPCC患者肿瘤发生早、右半结肠黏液腺癌多见。HNPCC患者结肠中也可发现息肉，但是HNPCC患者的息肉常较大且近段结肠多见，而且息肉很少超过20枚。

除此之外，FAP还应与散发性结肠多发性腺瘤、多发性增生性或炎性息肉鉴别。

5、外科治疗

由于FAP患者肠道息肉的常引起腹泻、便血、贫血、梗阻等症状，而且超过40岁的患者几乎100%要发生大肠癌，因此对于FAP患者必须进行手术，切除全部的大肠。对于何时行手术治疗，目前尚无统一的意见，FAP的手术时机应个体化，一般认为对于诊断明确的FAP患者、症状明显均有手术指征，不要待出现腺瘤癌变后再行手术治疗。FAP的手术方式有：①结肠全切除、回肠与直肠吻合术；②结直肠全切除、回肠造口术；③结直肠全切除、回肠与肛管吻合术（IAA）；④结直肠全切除、回肠贮袋与肛管吻合术（IPAA）等[11]。

1、结肠全切除、回肠与直肠吻合术：本术式适合于息肉较少，特别是直肠息肉较少的患者。Cliveland医院曾推荐使用本术式，由于本术式最大程度的保留了肛管和直肠的功能、而且手术没有破坏盆腔自主神经的危险、术后发生性功能障碍、排尿功能障碍的可能性下降，但是由于术后直肠息肉难以处理，而且直肠癌的发生率在13-32%，因此本术式选择一定要慎重。Soravia等[12]比较了60例行全结肠切除回直吻合术和50例结直肠全切除、回肠贮袋与肛管吻合术的FAP患者，2组均随访在6年以上，术后的吻合口漏、腹腔感染、肠梗阻的发生率无明显差异，除夜间肛门失禁和肛周皮肤刺激外，其余的功能性指标无明显差异，但是在全结肠切除组有5例因为患者因直肠癌、1例因直肠息肉的不典型增生、12例因直肠息肉无法控制而改行全大肠切除，其中12例行回肠储袋肛管吻合、9例行回肠造口。Van-Duijvendijk等[13]研究了荷兰息肉病登记中心的323例FAP患者发现行结肠全切除回直吻合结直肠和全切除、回肠贮袋与肛管吻合术后的生活质量和功能指标也无明显区别。对于仅行全结肠切除的患者一定要密切进行肠镜随访，随访的间隔不能超过6个月，对于发现的息肉应在肠镜下尽量摘除，如果一旦发现息肉癌变应立即将剩余直肠切除。

2、全结直肠切除  本术式是目前公认的FAP的标准手术方式，进行全结直肠切除、特别要强调切除全部的直肠粘膜，任何遗留的直肠粘膜可能是术后息肉发生和大肠癌发生的原因。随着手术器械的改进，使用管状吻合器进行回肠储袋和肛管吻合，为了吻合方便，有可能保留部分直肠粘膜，特别是直肠移行上皮，尽管Saigusa等认为保留直肠肛管的移行上皮对术后的直肠肛管的压力和感觉有较大的意义，但是由于术后可能复发和发生直肠癌，因此对于是否保留这些移行粘膜也持谨慎的态度。近年来，国内外的一些学者在进行全结肠切除时、在齿线上剥离直肠的粘膜而保留直肠4-6cm肌鞘，使术后的控便能力有所改善，但是本手术在剥除直肠粘膜时，应注意彻底剥除全部的直肠粘膜，良好的止血，避免日后息肉复发及直肠肌鞘内的“袖套状感染”，关于这种手术的应用价值还应进一步探讨。

全结直肠切除术后结肠出口的重建有如下几种方式：（1）、永久性回肠造口，该术式适合于患者年纪大，肛门括约肌功能不全，或合并低位直肠癌者，但由于回肠造口难于管理，对患者的生理和代谢的影响较大，现一般不采用这种方式。（2）、控制性回肠造口：适合于盲肠至直肠远端息肉密集、年龄小于60岁患者。在全结直肠切除后，取45－50cm长的末段回肠，将近侧30cm肠袢对折，每袢长15cm，对折两肠袢、行浆肌层缝合，然后于系膜对侧缘纵形切开肠管，间断缝合相邻的两侧肠壁切缘，形成贮袋后壁，将贮袋远侧8－10cm肠段肠系膜上多余的脂肪清除后，逆行套入贮袋内4－5cm形成乳头状活瓣，于肠袢套入处环形浆肌层缝合数针，套入贮袋内的乳头状活瓣亦作3－4排纵形缝合以固定乳头，原纵形切开并行后壁缝合后已摊开的肠壁横形缝合，构成贮袋前壁（全层及浆肌层缝合），将贮袋远侧肠段经腹膜外从右下腹圆形切口拉出腹壁切口外做造口。控制性回肠造口患者排便次数和性状明显好转，粪便的排出得到控制，大多数患者不需佩戴造口袋，平时仅在造口端覆盖小纱布块或卫生纸即可，基本可达到排便的完全自控。尽管这种手术通过制作储粪袋和乳头样活瓣对回肠造口进行控制，但是腹壁造口毕竟不如原位肛门，而且该手术储袋和乳头制作比较困难。除此之外，控制性回肠造口可以发生储袋炎和乳头滑脱，使造口失败，因此目前这种手术也较少使用。（3）、回肠与肛管吻合术（IAA），行本手术的患者大便控制能力极差，大部分患者每日大便在十几次至数十次，有部分患者由于不能忍受大便频繁而不得不改行回肠造口术，本术式目前在FAP患者中应用较少。（4）、回肠贮袋与肛管吻合术（IPAA），本术式是目前临床上最常用手术方式，但是对于已发生癌变，特别是发生了直肠息肉癌变的患