益气通便颗粒治疗气阴两虚证之中老年便秘的随机、双盲双模拟、阳性对照Ⅲ期临床试验

A Double Blind, Double Dummy, Randomized Controlled Clinical Trial of phrase Ⅲ On Middleaged Constipation with Qi-Yin Deficiency Syndrome Treated with YiqiTongbian Granule

武汉马应龙药业集团股份有限公司(湖北 武汉 430064) 李树民  张清富  张琳 李丹

摘要：目的：评价益气通便颗粒治疗气阴两虚证之中老年便秘的有效性与安全性。方法：采用多中心随机、双盲双模拟、平行对照临床试验方法，选取符合入选条件的437名便秘患者随机进入治疗组和对照组，治疗组326例服用益气通便颗粒+轻舒颗粒模拟剂，对照组111例服用轻舒颗粒+益气通便颗粒模拟剂，每日一次，疗程14天。结果：便秘疗效比较，治疗组临床痊愈率为38.34%，总显效率为65.64％，总有效率为88.03％；对照组临床痊愈率为36.04%，总显效率为67.57％ ，总有效率为86.49％，两组间无显著性差异 (P>0.05)。气阴两虚证中医证侯疗效比较，试验组痊愈率为28.22%，总显效率为38.65%，总有效率为75.77%，对照组临床痊愈率为25.23%，总显效率为36.04%，总有效率为81.09％，两组无显著性差异(P>0.05)。两组均无严重不良事件发生。结论：益气通便颗粒治疗气阴两虚证之中老年便秘安全有效。

关键词：益气通便颗粒；中老年；便秘；气阴两虚证；随机对照双盲双模拟试验

Abstract  Objective：To evaluate the efficacy and safety of YiqiTongbian Granule on middleaged constipation with Qi-Yin Deficiency Syndrome. Methods：A muticentre randomized, double blind, double dummy parallel controlled trial was adopted. 437 patients with constipation were randomly divided into two groups. 326 cases in the treated group received YiqiTongbian Granule/ placebol of qingshu granule once daily and 111 cases in the control group were assined qingshu granule/plaecbol of YiqiTongbian Granule once daily for 2 weeks.  Results： For effect of constipation in the treatment group , the clinical control rate was 38.34%; the good improvement rate was 65.64%; the total effective rate was 88.03%, and in the control group, rates were 36.04%, 67.57% and 86.49% respectively. There was no significant difference between the two groups (P>0.05). For Qi-Yin Deficiency Syndrome improvement in the treatment group, the clinical control rate was 28.22 %; the good improvement rate was 38.65%; the total effective rate was 75.77%, and in the control group, rates were 25.23%; 36.04% and 81.09% respectively. The results showed no significant difference between the two groups (P>0.05)．And no obvious adverse effects were found in either group. Conclusions：Yiqi Tongbian Granule was effective and safe in the treatment of middleaged constipation with Qi-Yin Deficiency Syndrome．

Key words：YiqiTongbian Granule；Middleaged; Constipation; Qi-Yin Deficiency Syndrome; Double blind, double dummy randomized controlled trial

益气通便颗粒是武汉马应龙药业集团股份有限公司开发研制的中药6类新药，由何首乌、白术、炙黄芪、肉苁蓉、枳壳、升麻、火麻仁组成，具有益气养阴、润肠通便作用，用于治疗中老年气阴两虚，气机升降失常，肠道失润而引起的便秘。以往Ⅱ期临床试验初步表明本品对治疗中老年气阴两虚证便秘安全有效，为进一步观察其疗效及安全性，我们采用多中心随机、双盲双模拟、阳性药平行对照的方法进行了Ⅲ期临床试验，对437例便秘患者进行临床观察，现报告如下：

1资料与方法

1.1病例选择

1.1.1纳入标准  功能性便秘并符合中医辨证者；年龄45～70岁，性别不限；知情同意，自愿受试，获得知情同意过程应符合GCP规定。

诊断依据

西医诊断依据  参照罗马Ⅱ标准及中华医学会2003年9月南昌的全国便秘专题讨论会制订的我国“慢性便秘的诊治指南”制定：在过去的12个月内至少有12周（不必连续）发生以下两项或以上的情况：（1）1/4以上的排便有紧迫感。（2）1/4以上的排便干结或坚硬。（3）1/4以上排便时有排便不尽感。（4）1/4以上排便时有肛门直肠的梗阻/阻塞感。（5）1/4以上排便有要额外帮助。（6）每周排便小于3次，没有排稀溏便现象，且不足以诊断IBS。

中医诊断依据  参照国家中医药管理局发布的《中华人民共和国中医药行业标准•中医病证诊断疗效标准》（1995年1月1日实施）制定：便秘系因气阴不足，或燥热内结，腑气不畅所致，以排便间隔延长，大便干结难解为主要临床表现的病证。常指习惯性便秘。（1）排便时间延长，三天以上一次，粪便干燥坚硬。（2）重者大便艰难，干燥如栗，可伴少腹胀急，神倦乏力，胃纳减退等症。（3）排除肠道器质性疾病。

中医辨证标准  参照国家食品药品监督管理局编写的《中药新药临床研究指导原则》（试行）（2002年5月）制定：气阴两虚证：主  症：排便减少、大便干结、排便费力。次  症：气短懒言、疲惫乏力、动则汗出、头晕心烦、面色无华、口干舌燥。舌脉象：舌体瘦薄、苔少而干，脉细无力。主症必备，次症具备二项以上，结合舌脉即可诊断。

1.1.2排除标准  ①消化道肿瘤，或其他累及消化道的系统性疾病，如神经肌肉的病变等，以及明确病因的继发性便秘；②最近30天内有过急性胃肠疾病或外科手术者；③合并有心血管、脑血管、肝、肾、呼吸系统和造血系统等严重原发性疾病，恶性肿瘤，和/或其它进行性基础疾病者；④不合作或精神不正常者；⑤妊娠、哺乳期妇女以及育龄期妇女不同意在研究期间采取有效避孕措施者；⑥年龄在45岁以下或70岁以上者；⑦法律规定的残疾患者（盲、聋、哑、智力障碍，肢体残疾等）。怀疑或确有酒精、药物滥用病史者；⑧过敏体质，有药物过敏史，或已知对本药（包括对照药）成份过敏者；⑨试验前3个月内参加过其他的药物临床试验；研究者认为不适宜参加本试验者。

1.1.3退出标准  符合下列标准之一者停止参与研究：①病人自行退出（疗效太差，不良反应等）；②失访病例；③研究者令其退出（依从性差；出现夹杂症；严重不良事件）；④虽然完成试验，但服药量不在应服量的80%-120%范围内；⑤泄盲或紧急揭盲的病例。

1.2药品、用法用量  试验药：益气通便颗粒颗粒，批号：060109，规格9g/袋， 由武汉马应龙药业集团股份公司提供。对照药：轻舒颗粒，批号：20050901，规格4g/袋，由成都倍特药业有限公司生产提供；益气通便颗粒模拟剂，批号：20050901，由武汉马应龙药业集团股份有限公司提供；轻舒颗粒模拟剂，批号：060109-1，由武汉马应龙药业集团股份有限公司提供。 用法用量（1）治疗组：每次2袋益气通便颗粒+2袋轻舒颗粒模拟剂，一天1次，晚上睡前开水冲服，连服14天，两种药分开冲服。（2）对照组：每次2袋轻舒颗粒+2袋益气通便颗粒模拟剂，一天1次，晚上睡前开水冲服，连服14天，两种药分开冲服。

1.3临床观察指标 观察患者排便间隔时间、便质、排便费力情况及中医证候改善情况，用药前、停药后查血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能(ALT 、BUN、Cr)及心电图。

1.4疗效评价标准 临床疗效判定标准根据《中药新药治疗便秘临床研究指导原则》规定。

便秘疗效评定：

临床痊愈：治疗后主症积分降为0分，即主症积分下降100%。

显效：治疗后主症积分下降≥66%且＜100%。

有效：治疗后主症积分下降≥33%且＜66%。

无效：治疗后主症积分下降＜33%，甚至加重。

中医证候疗效评定：

临床痊愈：治疗后临床症状、体征消失或基本消失，减少大于等于90%，小于等于100%。

显    效：治疗后临床症状、体征明显改善，证候积分减少大于等于70%且小于90%。

有    效：治疗后临床症状、体征改善，证候积分减少大于等于30%且小于70%。

无    效：治疗后临床症状、体征无改善，甚至加重，证候积分减少小于30%。

1.5统计学分析 采用SAS 8.2统计分析软件进行计算。所有统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

2结果

2.1一般资料  本次临床试验由11个中心协作完成，共纳入病例446例，试验组333例，对照组113例。试验中有9例失访无任何治疗后数据，其中益气通便颗粒组有7例，所以疗效评价及安全性评价为326例；对照的轻舒颗粒组有2例，故可进行疗效及安全性统计为111例。两组治疗前性别、年龄、体重、病史、近一周排便次数均无统计学差异（P＞0.05），可比性好，说明本试验条件与病例分配符合试验方案与统计分析的要求。见表1。

表1两组一般临床资料比较