便秘之戏药说与多个有效靶点及其失活假说  
中国中医科学院西苑医院肛肠科    程芳（100091）  
便秘的治疗机制已有一些报道，但还存在一些临床问题无法用现有的理论进行解释。基于对便秘治疗机制这一临床问题的思考，现提出便秘治疗机制的戏药说和多个有效靶点及其失活假说与各位同道商榷，希望能抛砖引玉，使便秘的治疗机制与方案能得到不断完善或修正。  
中医认为，便秘是大肠传导功能失常，与肺，脾，胃，肝，肾等脏腑气血关系密切，《素问·五脏别论》曰“魄门亦为五脏使”。饮食，情志，劳倦，内伤，年老体弱阴寒内生等均可导致便结不下。根据不同的病因病机，便秘又可分为热秘，气秘，虚秘，冷秘。  
现代医学认为，大肠运动受神经，体液，内分泌机制等调节，各种致病因素主要引起肠壁肌肉蠕动缓慢，结肠运动弛缓而引起便秘。与患者饮食，起居，情志等诸多因素有关。肠壁肌肉的运动受植物神经支配。植物神经中的交感神经的作用是缓解肠的紧张，副交感神经的作用是增强肠的紧张。正常情况下，二者保持动态平衡，调节肠的运动。如果副交感神经的作用亢进，则肠过度紧张，肠内容物受束缚而停滞不前；若交感神经的作用亢进，则大肠过度松弛，大肠松弛部位的内容物滞留而不易向前运动。结肠传输减慢还可能与结肠壁内肌间神经丛受到损伤，其抑制性神经递质如一氧化氮（NO），血管活性肠肽（VIP）及兴奋性神经递质如P物质（SP）等的免疫反应性失衡或神经元数量失常致结肠的运动功能障碍有关[1-2]。目前治疗便秘一般是通过各种治疗手段达到增加直肠内压，促进直肠蠕动的目的。  
针对慢性便秘，西医没有很好的治疗措施。西医多采用对症治疗，且常用泻剂，副作用多，久之易形成泻剂依赖的顽固性便秘。中医药治疗便秘，特别是慢性虚症便秘有其独特的疗效，且副作用小，不易引起药物的依赖性，但目前其治疗机制不清[3]。即使是以中医药理论为依据，祥加辨证与辨病来处方用药，部分慢性顽固性便秘患者仍然表现出耐药性。由此提出便秘治疗机制的戏药说和多个有效靶点及其失活假说。  
1．便秘之戏药说与戏病方  
在临床工作中，许多顽固性便秘患者表现出对药物的耐受性，即使是通过中医望闻问切四诊合参，祥加辨证，用几剂有效之后，在基本辨证状况未发生改变情况下，患者的便秘出现反复。改换医生重新从另一个角度辨证用药，则患者的病情又可见缓解，如是者三，使我考虑到这就是清代赵濂《医门补要》的戏药病：“有病日久，初服此医之方一两帖，颇效。再服则不效。又延彼医，不问药对症不对症，初服一两帖亦效，再服又不效，及屡更数十医皆如此。为戏药，终不治。”对于这种情况，我主张使用“戏病方”。根据患者的辨证结果，可以从不同的方面，用战略的眼光，有步骤，有计划地使用不同的方剂作用于这种戏药病。则不会不治。即所谓“攻其一点，不及其余”。在临床工作中应用这种理论治疗顽固性便秘，取得了较好的疗效。  
2．便秘治疗机制的多个有效靶点及其失活假说  
中医治疗便秘，讲求辨证论治。《证治汇补·秘结》云：“如少阴不得大便以辛润之，太阴不得大便以苦泄之，阳结者清之，阴结者温之，气滞者疏导之，津少者滋润之。”尽管如此，便秘的临床病因复杂多变，多非单一因素使然。常常多种治疗方法均能起效。《谢映庐医案·便闭》中云：“治大便不通，仅用大黄、巴霜之药，奚难之有？但攻法颇多，古人有通气之法，有逐血之法，有疏风润燥之法，有流行肺气之法，气虚多汗，则有补中益气之法；阴气凝结，则有开冰解冻之法；且有导法，熨法。无往而非通也，岂仅大黄，巴霜已哉。”  
因此，便秘的治疗是多有效靶点治疗，多靶点指的是便秘的治疗方法多样，只要是针对某一靶点有效的治疗措施均能达到治疗目的。比如口服麻仁润肠丸，复方芦荟胶囊等中药可以治疗便秘，单纯灌肠也能治疗便秘，它们针对的是不同的靶点起效。见示意图如下：

     便秘治疗的有效靶点指针对便秘的治疗能够起效的治疗通道。什么叫做有效靶点的失活呢？比如对于慢性便秘初使用麻仁润肠丸治疗，效果不错，一段时间后患者出现耐药性，需要加大药物剂量才有效，直至失效，更换为其他药物后患者又出现类似的戏药现象。这种现象就叫做有效作用靶点的失活。模式图见下表：

3．中医治疗便秘的可能机制

可能与中医辨证治疗具有多角度，多层次治疗疾病的特长有关。这也从侧面证实了便秘治疗机制的多靶点有效假说。

4．便秘治疗的研究思路

便秘之戏药说与多个有效靶点及其失活假说是从不同的角度探索便秘患者治疗过程中的耐药性问题。只有治疗机理明了，才能有效地治疗便秘。

在便秘的治疗中，断然不可妄用泻下剂，否则可导致更多有效靶点的失活，使便秘难治。《景岳全书·秘结》中云；“凡此之类，皆需祥查虚实，不可轻用芒硝，大黄，巴豆，牵牛，芫花，大戟等药，及承气神芎等剂，虽今日暂得通快，而重虚其虚，以至根本日竭，则明日之结，必将更胜，愈无可用之药矣。”

便秘的治疗应以非药物疗法为基础，在调理情志，调整饮食结构，起居有时，适当运动的基础上，若无改善才应考虑针灸推拿或药物等治疗手段。

基于以上假说，今后在便秘的治疗机制研究中，应加强便秘治疗的有效靶点及有效靶点失活机制的研究，临床与基础理论研究结合，尤其是加强中医药治疗便秘的有效靶点及作用机理研究，努力研究开发出远期疗效稳定的中成药，填补国内外便秘治疗药物中缺乏远期疗效稳定的药物这一空白。

参  考  文  献

[1]童为东，张胜本，张连阳，等。慢传输型便秘肠神经系统一氧化氮合酶和P物质的分布意义[J]。华人消化杂志，1998，6950：380。

[2]高峰，张胜本，张连阳，等。慢传输型便秘乙状结肠VIP、SP免疫组化研究[J]中华消化杂志，1998，18（1）：34。

[3]郑学宝，胡玲，王汝俊，等。便秘治疗机制研究思路探讨。广州中医药大学学报。2001，18（3）。283-286。

便秘之戏药说与多个有效靶点及其失活假说

摘   要

针对便秘治疗中的耐药性问题，提出便秘之戏药说与多个有效靶点及其失活假说，

在临床工作中，许多顽固性便秘患者表现出对药物的耐受性，即使是通过中医望闻问切四诊合参，祥加辨证，用几剂有效之后，在基本辨证状况未发生改变情况下，患者的便秘出现反复。改换医生重新从另一个角度辨证用药，则患者的病情又可见缓解，如是者三，使我们考虑到这就是清代赵濂《医门补要》的戏药病。对于这种情况，我们主张使用“戏病方”。根据患者的辨证结果，可以从不同的方面，用战略的眼光，有步骤，有计划地使用不同的方剂作用于这种戏药病。

便秘患者出现耐药，即表明某些有效靶点失活。便秘的治疗是多有效靶点治疗，多靶点指的是便秘的治疗方法多样，只要是针对某一靶点有效的治疗措施均能达到治疗目的。

本假说是从不同的角度探索便秘患者治疗过程中的耐药性问题。只有治疗机理明了，才能有效地治疗便秘。

Medicine resistance is a common problem in constipation treatments. We propose a hypothesis which is called tricky medicine with multi-target to avoid resistance.

A lot of obstinate constipation patients have resistance to most of the medicine, even we use a very flexible Traditional Chinese Medicine theory to diagnose and treat very carefully, after several medicament, without any changes on diagnostic, the constipation comes back., unless treat with different doctor with complete different opinion, the disease could get well again. With lots of these similar cases, we consider therefore it is the “tricky medical theory” which has already been proposed by LianZhao, a famous doctor of Qing dynasty, in his book “supplementation of medicine”. Based on this hypothesis, we suggest to use “tricky prescription”, which means according to the diagnostic, we don"t need to keep to only one treatment but to be flexible to use different prescription.

The medicine resistance indicates certain type of effective treatment target does not response to medicine any more, therefore, the treatment of constipation should aim at multi-targets, which means different and flexible methods, as long as the treatment is effective.  

This hypothesis try to understand a common clinical medicine resistance based on Traditional Chinese Medicine theory and experience of our ancestor. Therefore we conclude that the most effective way to treat constipation is to understand the therapeutic mechanism at first by combining western and Chinese medical knowledge.