大肠癌的新辅助化疗

陈飞    哈尔滨医科大学附属三院内二科（150040）

大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是临床上常见的恶性肿瘤，由于生活方式和饮食习惯的改变，大肠癌的发病率在全世界范围内均呈上升趋势，在我国年增长率高达4.2％且趋于年轻化，已高居恶性肿瘤的第三位并大有赶超胃癌的趋势。当前手术、放疗和化疗是治疗大肠癌的三大支柱，对早期大肠癌单纯手术也许已足够，但由于肿瘤起病隐匿，大多数患者就诊时往往已属晚期，失去了手术彻底根治的机会^[1]，这就是五年生存率始终徘徊在50％左右的主要原因。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy , NACT）是指在恶性肿瘤局部治疗前给予的化疗，又称为诱导化疗。从1982年Frei提出此概念以来，NACT已成为众多恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。自20世纪80年代新辅助化疗应用于大肠癌的综合治疗领域，晚期大肠癌的治疗效果得以改善。现综述近年来新辅助化疗（主要是术前化疗）在大肠癌中的研究进展。

1        大肠癌新辅助化疗的意义^[2,3]

（1）减小肿瘤的负荷，降低原发肿瘤的分期，增加手术切除的可能性^[4~5]。从Bismuth等的报道中看到，在原判断为不能切除的肝转移330例中，采用OXA+5-FU/LV的新辅助化疗后，53例（16％）转为可切除，而且切除病例的术后五年生存率达40％，与最初能行切除手术的病例完全一样^[6]。术前化学药物是起始治疗，这时肿瘤耐药性较低，化学药物治疗可有效地杀灭处于增殖周期的癌细胞，使肿瘤体积缩小；同时可减轻组织的反应性水肿，减小肿瘤与周围组织的侵犯、粘连，有利于提高手术切除率。在低位直肠癌中，尤其对T3、T4期病变采用新辅助化疗，增加了保肛手术成功率，改善术后生活质量。

（2）防止或延缓转移^[7]。肿瘤是全身性疾病，据统计，60％的患者在确诊时已发生转移，单纯手术切除难以清除微小亚临床转移，而这正是术后复发转移的根源，术前化疗对原发癌灶及潜在转移灶均发挥作用，在一定程度上减小复发的危险性。

（3）灭活肿瘤，减少术中瘤细胞脱落。手术操作造成的医源性种植转移，也是术后复发的原因之一，术前化疗使这些游离的癌细胞受到杀伤，使其生物学活性受到抑制，不易种植繁衍。

（4）大肠癌切除术后，由于患者营养状况较差或种种术后并发症常延误了最佳化疗时机，而新辅助化疗在第一时间杀伤肿瘤细胞，不给其喘息的机会。

（5）术后由于手术野粘连瘢痕和血供方面的因素，常规化疗难以在原肿瘤区域达到有效浓度，使化疗不能充分发挥作用。

（6）有报道认为大肠癌切除术后其手术野会诱导产生促癌细胞生长的刺激因子，诱导癌细胞形成具有抗化疗药物特性的克隆，在实验模型中发现，通过术前化疗，抑制此类增生刺激因子的产生。

（7）利用可以评价的肿瘤，进行一次体内药敏试验，通过术后病理检查准确了解癌细胞对化疗药物敏感程度，为术后辅助化疗方案的确定提供依据。如果患者术前未做新辅助化疗，便没有了可评价的病灶，医生无法知道术后辅助化疗的效果，即便是公认的经典方案，也只能在日后根据有无复发转移和通过计算无病生存期（DFS）和总生存期(OS)的长短才能评定。

2         大肠癌新辅助化疗的原则与注意事项

（1）局部晚期、复发和远处转移的大肠癌患者应选择行新辅助化疗。

（2）新辅助化疗时应选用治疗复发转移大肠癌较为成功的、见效快、疗效高的方案，化疗1～3周期。

（3）新辅助化疗应选择对心、肝、肾及骨髓造血功能影响较小的方案，不耽误手术时机。

（4）对术前化疗的疗效应当按照RECIST标准，认真评价。其中病理改变是较好的一种评价方法，经化疗后有效的病例均有不同程度的肿瘤细胞核固缩、碎裂；胞浆凝固、坏死；间质炎细胞浸润、水肿、纤维化等^[8]。

（5）在术前化疗后，手术切除的范围不应该减小，病变切除的范围取决于原发肿瘤在化疗前的大小和位置，即使在化疗后已完全缓解，切除的范围也必须根据新辅助化疗前肿瘤的位置和大小来定，对于淋巴结清扫术也应根据这个原则。

3         大肠癌新辅助化疗的进展

大肠癌新辅助化疗的起步较晚，自20世纪80年代末始应用于临床。5－氟脲嘧啶（5-FU）作为唯一有效的药物，其单药有效率不高，仅为15％。随着研究的不断深入，5-FU/LV联合应用成为大肠癌辅助治疗的首选方案，但新辅助化疗的逐步进展有赖于新的有效的化疗药物的不断出现^[9]：依利替康（CPT-11）是喜树碱的水溶性半合成衍生物，能特异性DNA拓朴异构酶^[10,11]，Douillard 等研究显示，5-FU+LV+CPT-11方案组有效率为41％，中位生存期17.4个月；卡培他滨是新一代5-FU的口服剂型，能够模拟持续静脉滴注5-FU的效果，且在Ⅲ期临床试验中，其疗效不但可以与5-FU+LV媲美，有效率更高（24.8％），毒副反应更轻，使用更方便，是一个高效、方便、安全的化疗药物^[12]；奥沙利铂是第三代铂类，优点在于肾毒性、骨髓抑制相对轻微，与DNA结合速度快，在欧洲和日本的Ⅰ、Ⅱ期临床研究表明，单药治疗大肠癌有效率为20％，与5-FU+LV联合，有效率为32％～58％^[13-16]；随着分子靶向治疗药物研究的不断深入，分子靶向治疗必将是新辅助化疗的重要组成部分。下表^[17]列举了几种近年来应用较多、疗效较好的大肠癌新辅助化疗方案，以供参考：

大肠癌新辅助化疗方案

方案             药物剂量                   时间             周期

A） L-OHP        130mg/m²静滴h0～h2          第1 天           21天

    LV           200mg/m²静滴h0～h2          第1～5天

    5-FU        300mg/m²静滴h2～h6          第1～5天         14天

B） CPT-11       180 mg/m²静滴h2             第1天

     LV          200 mg/m²静滴h2～h4        第1天

     5-FU        2500mg静滴h4～h44           第1～2天

C)  CPT-11       60 mg/m²静滴h2             第1、8、15天      28天

    Xeloda       1000 mg/m²每天2次口服      第1～14天

D)  L-OHP         130 mg/m²静滴h0～h2         第1天             21天

    Xeloda        1000 mg/m²每天2次口服      第1～14天

4         结语

新辅助化疗是一种安全有效的化疗方法，对于结直肠癌综合治疗的积极意义已被大多数学者认可，随着化疗新药的不断推出，加之新技术、新疗法不断应用于临床，新辅助化疗必将在综合治疗大肠癌中显示出越来越重要的地位和作用，但大肠癌耐药性较高，使新辅助化疗产生了局限性，如何逆转其耐药现象将是我们要解决的课题。